Mobile DNA elements restructure cancer genomes

Hundreds of mutations in lung and colorectal cancers caused by previously overlooked mechanism

 

Researchers have found a novel mechanism that can restructure a cancer's genome and introduce hundreds of mutations. Previously overlooked through misidentification, this mechanism, a common feature of lung and colorectal cancers, raises questions about the effect environmental factors can have on the evolution of a tumour.

Seventeen per cent of the human genome is comprised of 'parasitic', repeated DNA segments called LINE-1 elements that, occasionally, copy themselves and move to new locations in the genome. More rarely, they will aberrantly pick up a piece of adjacent, non-LINE-1 DNA and copy that to a new site: this is known as LINE-1 transduction.

"One in four of all LINE-1 events causing mutations in cancer is due to transduction, a significant contribution to the mutation landscape that has not previously been documented," says Dr Peter Campbell, senior author from the Wellcome Trust Sanger Institute. "Until this work, changes of this type remained mostly ignored because they were misinterpreted; now it's important that we understand this process."
 
Looking at 290 tumour samples from 12 different cancer types, the team found 3,000 sites where LINE-1 elements were mobilised solely in the tumour. In 24 per cent of the sites, small pieces of non-repetitive DNA were transduced by LINE-1 into another position in the genome, sometimes mobilising exons and even complete genes. These transductions were particularly common in lung and colorectal cancers. Researchers believe this may be caused by changes in methylation levels, which can be caused by environmental factors.

The researchers developed an algorithm that can search through the genome of a cancer sample and identify the origin and subsequent locations of the mobile LINE-1 elements. Strikingly, of the 500,000 LINE-1 elements that are found in the human genome, this study identified just 74 that reproduce themselves in cancer genomes. Of these, just two gave rise to one-third of all the transduction events identified in the study. Researchers also analysed the activity of LINE-1 elements in a tumour over time. They found that different elements became active and inactive at different points.

"Finding so few LINE-1 elements active in these tumours was surprising, so we looked to see if we could find a molecular explanation for this privileged activity" says Dr Jose Tubio, first author from the Sanger Institute. "We found that methylation of LINE-1 plays a crucial role in switching the elements on and off."
 
Larger datasets will be required to answer questions raised in this research about the functional consequences for individual genes interrupted by LINE-1 events and the influence these events may have on the development of a cancer. Researchers will now apply their method to 2,000 cancer samples collected by the Pan-Cancer Initiative, a collaboration involving The Cancer Genome Atlas and the International Cancer Genome Consortium.

"We believe that the majority of LINE-1 events are likely to be passenger mutations rather than drivers in cancer evolution," says Dr Campbell. "To understand the functional impact of these events on genes and on the progression of a tumour, we will need to survey the topography of cancer mobile elements in considerably larger scale, across thousands of cancer genomes, integrated with other mutational processes and transcriptional data."

Publication details:

Extensive transduction of non-repetitive DNA mediated by L1 retrotransposition in cancer genomes, by Tubio, JMC et al, Science 2014, DOI: 10.1126/science.1251343

In a human lung cancer, the figure shows transductions generated by a L1 element that is located at chromosome 22. That particular element is very active in tumour genomes

 

Visitando 'V television'

El equipo del Programa Vía V del canal V Televisión me invitó a charlar sobre cuestiones relativas a la investigación que realizo en Cambridge, aprovechando mi paso por Galicia el 13 de Marzo del 2014. La entrevista puede verse picando en el siguiente link:

http://www.vtelevision.es/informativos/viav/2014/03/13/0031_6_204361.htm

Muchas gracias a todo el equipo, y un saludo especial a Fernanda Tabarés y Paloma Ferro.

Irónico Watson

Recordarán que hace unos días James Watson, codescubridor de la estructura helicoidal del ADN y premio Nobel en 1962, fue noticia por publicar en un artículo de opinión que los suplementos nutritivos antioxidantes podrían causar más tumores que los que previenen. Eso sí, como siempre, Watson se anotaba un tanto con su archiconocido estilo irónico, explicando que el químico Linus Pauling, defensor del papel de la vitamina C como agente anticancerígeno, murió de cáncer de próstata a pesar de tomar todos los días 12 gramos de esa vitamina.

Hoy en día hay muchos seguidores de la tendencia creada por Pauling. Recuerdo que tuve un profesor de Bioquímica que alardeaba de tomar todos los días sus gramos de vitamina C. Hay que decir, en su favor, que es uno de los profesores más longevos y que se le ve muy activo. Pero, dejando a un lado los ejemplos a título personal, lo cierto es que hay una popular red comercial en torno a los suplementos antioxidantes, desde bebidas hasta complejos granulados. Por ejemplo, una famosa marca de cereales les adiciona un extra de ácido fólico. El ácido fólico es tomado por muchas mujeres que desean quedarse embarazadas, porque es bueno para el desarrollo embrionario del feto, pero los efectos beneficiosos para el feto también podrían serlo para un tumor porque, al fin y al cabo, ambos procesos biológicos (el desarrollo de un feto y el crecimiento de un tumor) guardan muchas homologías.

A Watson no le falta la razón, aunque su comentario no es novedoso. Hace ya unos cuatro años que escuché en una conferencia a María Blasco, actual directora del CNIO, comentando que el consumo de antioxidantes en cantidades altas podría tener resultados opuestos a lo esperado. A pesar de todo, hay que decir que Watson no es un buen ejemplo a seguir, pues le he oído decir que se tomaba todos los medicamentos que podrían tener algún efecto en la longevidad ya que, a sus 84 años, ya no iba a morirse por los efectos perjudiciales de los mismos. ¡Irónico Watson!*

*Publicado en La Voz de Galicia el Lunes 21 de Enero de 2013

La Máquina de Sydney

Una vez tuve la ocasión de tomar un café con Sydney Brenner, premio Nobel de Medicina y uno de los tres científicos que más contribuyeron al desarrollo de la Biología molecular en el siglo XX. Nunca olvidaré la sorpresa que me llevé cuando abrió la puerta de su domicilio en Ely —Inglaterra— y nos recibió, a un colega y a mí, en zapatillas y bata de andar por casa.

Durante nuestra conversación, Sydney nos reveló su particular visión del futuro: «Un día entrarás al supermercado, y allí será muy común encontrarse una máquina de ADN. Meterás el dedo en dicha máquina y te extraerá una diminuta muestra de sangre, a partir de la cual obtendrá tu perfil genético en cuestión de segundos. Si en tu ADN hubiera algo novedoso, obtendrías un premio en metálico».

Durante mi vuelta a Cambridge, en el tren, no pude evitar recordar aquella película titulada Gattaca sobre una sociedad del futuro en la cual los avances tecnológicos en el ámbito de la genética regían la vida de todos los habitantes. La película nos cuenta la historia de un chico que, al nacer, le dicen a sus padres que, por sus rasgos genéticos, tendría muchas posibilidades de sufrir una enfermedad cardiovascular.

En Gattaca las personas eran catalogadas en aptos y no aptos desde su nacimiento para desempeñar determinados trabajos, de acuerdo con sus respectivos perfiles genéticos. Dejando a un lado, por el momento, las cuestiones éticas subyacentes a esta historia, una sociedad así requeriría una máquina como la que describía Sydney; una máquina capaz de obtener y analizar el ADN de las personas en cuestión de segundos, y tan común que te la podrías encontrar hasta en un supermercado. Me preguntaba entonces cuán lejos estamos de convertirnos en la sociedad de Gattaca.

En junio del año 2000, Bill Clinton presentaba al mundo la secuencia del genoma humano. Si no lo sabe, le diré que un genoma comprende el ADN de una célula, y que el ADN es la molécula que porta nuestra información genética. Entonces, la secuenciación del genoma humano se equiparaba al hito de haber pisado la Luna, pero al poco tiempo surgieron voces de científicos desconcertados por el poco impact que dicho logro estaba teniendo. Se empezaba a pensar que las expectativas del proyecto habían sido sobreestimadas. La secuenciación del primer genoma humano había tardado 13 años en conseguirse, y tuvo el coste astronómico de tres mil millones de dólares. James Watson, que 50 años atrás había descubierto la estructura del ADN, llegó a decir que, aunque estaba orgulloso de los resultados del proyecto Genoma Humano, este no cambiaría decisivamente la medicina hasta que la secuenciación de genomas personales fuera muy barata.

Catorce años después, el desarrollo de las tecnologías de secuenciación nos ha llevado a disponer de máquinas que permiten secuenciar el genoma de una persona en cuestión de horas y por menos de mil euros. En manos de los científicos, esta tecnología nos está permitiendo avanzar más rápido que nunca en nuestra lucha contra enfermedades como el cáncer o el alzhéimer. En manos de aseguradoras y bancos, la información de nuestros genes puede ser empleada para clasificarnos en aptos y no aptos de cara a concedernos un seguro médico o una hipoteca. Parece, pues, que cada vez nos parecemos más a Gattaca.

Una curiosidad más: actualmente existen prototipos de máquinas que permiten secuenciar un genoma en minutos, que podrían venderse por menos de cien euros, y tan pequeñas que caben en una mano. ¿Será esta la máquina de la que me hablaba Sydney?*

*Publicado en La Voz de Galicia el Jueves 20 de Marzo de 2014

Órganos legales a la carta

Recordarán que este año le dieron el Premio Nobel a John Gurdon y Shinya Yamanaka por su contribución a la reprogramación celular que, en resumen, permite revertir cualquier célula, no necesariamente embrionaria, a un estado inicial semejante al de las células madre. El día que entrevisté a Gurdon para este periódico le pregunté acerca del impacto que tendrían estos descubrimientos en la lucha contra el Cáncer. Después de unos 10 segundos de callada reflexión me contestó: “lo cierto es que no se me ocurre ninguna. Usted trabaja en Cáncer, ¿me lo podría decir usted?”. Lo primero que se me ocurrió contestarle, no sin sorprenderme que a un Premio Nobel le interesara mi opinión, fue que disponer de células madre ¨artificiales¨ creadas a partir de cualquier otra célula del cuerpo, dejaría las puertas abiertas a la producción de órganos humanos para el trasplante. Así, la mejor solución para, por ejemplo, un Cáncer de páncreas, sería la generación de un nuevo órgano utilizando estas células madre artificiales del paciente enfermo. Al no tratarse de células madre procedentes de embriones, nos liberaríamos de las ataduras legales que limitan la investigación con las mismas, y al proceder del paciente en cuestión no habría rechazo inmunitario. Pues bien, esa improvisada opinión se hizo realidad, cuando hace un par de días la revista Nature publicó los resultados de unos científicos japoneses que, con las técnicas de Yamanaka, consiguieron producir pequeños hígados de ratón. Es el paso anterior a la producción de órganos “legales” en humanos.*

 *Publicado en La Voz de Galicia el 08-07-2013

La cita soñada con Sydney Brenner, codescubridor del ARN mensajero y del código genético

El Sábado 8 de Diciembre tuve la conversación más interesante de mi vida. Claro que, cualquier otro joven científico se vería igualmente impresionado, si fuera invitado a tomar un café en la casa de uno de los padres de la Biología Molecular. El anfitrión era Sydney Brenner, descubridor del ARN mensajero pero que, curiosamente, no recibiría el Premio Nobel por este hecho, sino por haber promovido el establecimiento del nematodo Caenorhabditis elegans como organismo modelo para el estudio de la genética en el desarrollo embrionario animal, especialmente del sistema nervioso. Sydney Brenner, de 85 años, jugó, además, un papel muy importante al lado de Francis Crick en el desciframiento del código genético, y en la hipótesis sobre la existencia de un ¨adaptador¨ necesario para transformar la información genética en proteínas, que un tiempo después se confirmó con el descubrimiento del ARN transferente. Por su laboratorio pasó John Sulston, con quien comparte el Premio Nobel de Medicina 2002, y Andrew Fire, Premio Nobel de Medicina 2006, por el descubrimiento del ARN de interferencia. En definitiva, Sydney Brenner es uno de los tres grandes científicos de la historia de la Biología molecular, junto a Francis Crick y James Watson, que ha inspirado a una generación de científicos con mucho talento.

Sydney Brenner, al fondo, en su casa de Ely (Foto: Marta Tojo)

Cita con John Sulston, Nobel de Medicina 2002

Fue un auténtico lujo recibir a John Sulston en su propia casa: El Sanger Institute; pues él fue el director fundador de este famoso instituto del Reino Unido.

John Sulston fue galardonado en el año 2002 con el Premio Nobel de medicina, por desentramar los secretos del desarrollo embionario del nematodo Caenorhabditis elegans. En el año 1976, estudiando este gusano plano, John fue el primero en comunicar a la comunidad científica la existencia del proceso de muerte celular programada (conocida con el término de apoptosis) en el desarrollo embrionario. Sus trabajos en torno a la Genética de Caenorhabditis elegans han servido para poner a punto las técnicas necesarias para llevar a cabo la secuenciación del Genoma Humano, proyecto en el que John Sulston estuvo muy involucrado. De hecho, fue en el Instituto Sanger, durante su dirección, en donde se obtuvieron la mayor parte de las secuencias del Proyecto Genoma Humano.

Actualmente, John Sulston, a través de The Royal Society (www.royalsociety.org), dedica su tiempo a concienciarnos sobre que ¨otro mundo es posible¨; promulgando la búsqueda de la sostenibilidad como sistema fundamental para el desarrollo futuro de nuestra especie en el Planeta. El proyecto en el que trabaja "People and the Planet" ha publicado un report con las recomendaciones clave para mejorar nuestra relación, como especie, con el Planeta que habitamos. Más información en el siguiente link: http://royalsociety.org/policy/projects/people-planet/

Parte de la entrevista está disponible en la web de ¨La Voz de Galcia¨:
http://www.lavozdegalicia.es/noticia/sociedad/2012/10/28/recortar-id-contraproducente-recuperacion-espana/0003_201210G28P28995.htm 

John Sulston a la derecha

Cita con John Gurdon, Nobel de Medicina 2012

La primera vez que oí hablar de los experimentos de John Gurdon, sobre el trasplante de núcleos en ranas, fue durante mi segundo año de la carrera de Biología, dentro de la asignatura de Embriología. En aquel momento sus experimentos me parecían ciencia ficción. Pero el caso es que, todavía hoy, me lo siguen pareciendo. Leer sus artículos es como leer un libro de Julio Verne por primera vez.

El pasado Jueves 11 de Octubre, tuve la ocasión de visitarlo en su laboratorio en Cambridge, para entrevistarlo para La Voz de Galicia, con motivo de su reciente premio Nobel en Medicina y Fisiología. Amable y educado, y con un asombroso parecido a uno de los apuestos guerreros de "El Señor de los Anillos", Gurdon me recibió en un pequeño y modesto despacho conectado al laboratorio, lo que denota un gran interés por seguir al pie del cañón, a pesar de sus 79 años.

La entrevista parcial puede leerse en el siguiente link: http://www.lavozdegalicia.es/noticia/sociedad/2012/10/12/entre-universidad-oxford-puerta-atras/0003_201210G12P52991.htm

Una foto para el recuerdo. John Gurdon, a la derecha.

Si no sabes por qué Gurdon ganó el Nobel de medicina 2012, lee el siguiente artículo:
 

Un avance sin utilizar embriones
(Publicado en "La Voz de Galicia" el 09 de Octubre de 2012)
De una manera general, puede decirse que todas las células de nuestro organismo tienen el mismo ADN. Sin embargo, mientras unas, como las células madre, tienen la potencialidad de convertirse en cualquier tipo de célula, otras han sido programadas irreversiblemente para realizar una función concreta, como ocurre, por ejemplo, con las neuronas. Es lo que los científicos llamamos programación celular.

¿Puede esta programación celular ser revertida? Es decir, ¿puede una neurona, que ha sido programada para transmitir impulsos nerviosos, volver a un estado inicial en el que aún no era una neurona? John Gurdon, de la Universidad de Cambridge, dedicó casi toda su vida a sentar las bases en torno a esta cuestión y, por sus aportaciones, ha sido recompensado, a sus 79 años, con el Nobel de Medicina. Un premio que, a pesar de su edad, le sorprendió al pie del cañón. Por otro lado, estaba en casi todas las quinielas que sería premiado Shinya Yamanaka, de la Universidad de Kyoto, quien, siguiendo las líneas marcadas por Gurdon, identificó un grupo de 4 genes que serían suficientes para revertir dicha programación celular. Gracias a ellos es posible avanzar en el campo de las células madre sin usar embriones.

Cita con Tim Hunt, Nobel de Medicina 2001

El Martes 9 de Octubre me acerqué hasta los laboratorios del Cancer Research UK en Londres para charlar con Tim Hunt, científico que fue galardonado en el 2001 con el Nobel de medicina por el descubrimiento de las ciclinas. Amigable, cercano y bonachón, me recibe con una gran sonrisa. Durante nuestra conversación, muy relajada, me contó muchas curiosidades sobre su intensa vida como científico. Me volví a Cambridge con una entrevista con la Historia bajo el brazo y una gran satisfacción intelectual. Sin duda, esta fue una de las citas más interesantes de mi vida.

Un resumen de la entrevista puede leerse en la ¨La Voz de Galicia¨ a través del siguiente link:
http://www.lavozdegalicia.es/noticia/sociedad/2012/10/28/reduces-financiacion-pierdes-tus-mejores-cerebros/0003_201210G28P28992.htm

Tim Hunt, a la derecha

Genes en una Bola de Cristal

El siguiente artículo ha sido publicado en el periódico "La Voz de Galicia" el día 5 de Agosto de 2012 (página 20)

Hace unas semanas el centro de investigación en el que estoy trabajando en Reino Unido comenzó una iniciativa para secuenciar el genoma de todos sus científicos, entre ellos yo. Por si no lo sabe, un genoma es el conjunto del ADN que contiene una célula, y la secuenciación del mismo nos proporciona toda la información genética que contienen los genes. En otras palabras, nuestro genoma tiene codificada información muy importante acerca de nuestro presente, nuestro futuro y nuestro pasado y su secuenciación nos puede desvelar algunos secretos; es como una pequeñísima bola de cristal que, en manos del vidente adecuado, puede llegar a leerse. Y se da la casualidad que mi trabajo es precisamente ese: leer esas diminutas bolas de cristal que contiene a nuestros genes. Por eso, les invito a echar un vistazo sobre mi genoma. Pero antes deben saber que la información que les voy a contar a continuación es confidencial, así que no caigan en la tentación de divulgarla por ahí.

Para empezar, vamos a ver si esta bola funciona bien. Para ello voy a contrastar la información que me muestra sobre mi genoma con caracteres biológicos que yo ya conozco. Por ejemplo, veamos que dice mi genoma con respecto al color de mis ojos. Yo sé que mis ojos son marrones, como lo son en la mayoría de ustedes. El color de los ojos es un carácter algo complicado en genética, porque viene determinado por la combinación de los efectos de varios genes. Sin embargo, hay un gen sobre todos los demás que parece tener más peso en el resultado final; se trata del gen OAC2. Este gen esta asociado a la producción de la melanina, que es el pigmento encargado de dar color a los ojos. Distintas variantes del gen conllevan a que en las células del ojo se acumule más o menos melanina, y eso determina el color. En mi caso, la variante del gen OAC2 es la que corresponde a ojos marrones, así que todo cuadra. Sigamos adelante.

Siempre he querido saber de donde procedían mis ancestros. No pretendo remontar en el tiempo hasta llegar a Adan y Eva, sino solamente retroceder unos cuantos cientos de años para saber más sobre los orígenes de mi familia. Hasta ahora, lo único que sé es que mi padre era de un pequeño pueblo de Lugo, mi madre de Noya, y que unos once meses después de casarse ambos nací yo, en Compostela, aunque probablemente fui concebido en Roma, durante su luna de miel. Puedo vivir el resto de mi vida con esa información, pero siempre he querido saber más sobre mis antepasados. Para ello, la estrategia es centrar la atención en la secuencia de ADN del cromosoma Y. Los cromosomas son pequeños hilos en los que se organiza todo el ADN de la célula. En cada célula tenemos 46 cromosomas. El cromosoma Y es ese que solo tenemos los hombres y que nos hace más estúpidos que las mujeres (de ahí que digan que el hombre, y no la mujer, es el único animal que tropieza dos veces en la misma piedra). La presencia en mi cromosoma Y de una región conocida como E1b1b1b me dice que mis antepasados por línea paterna provienen del Norte de África, lo cual no me deja indiferente. Tal vez sea descendiente de alguno de aquellos moriscos que poblaron la Península hasta hace cinco siglos y que fueron expulsados por Felipe III en 1609.

Por último, veamos que dice mi genoma sobre mi futuro. Dirijamos la mirada hacia algo sencillo. En mi familia por vía materna ha habido problemas con los dulces. Me refiero a que mi abuela era diabética, y parece que la causa de su enfermedad era una variante anómala de un gen llamado CANP10, ya que estoy viendo que en mi genoma está presente dicha variante.

Este último dato es perfecto para comentarles que el hecho de que mis genes digan una cosa no quiere decir que necesariamente se vaya a cumplir. Yo no he desarrollado diabetes porque hay otros factores implicados, algunos genéticos y otros ambientales como, por ejemplo, la alimentación. Lo único que sé, es que disponer de la información que me brinda esta bola de cristal me va a ayudar a llevar una vida más saludable.